資深作者Alberto Ciccia博士(左)和第一作者Giuseppe Leuzzi博士。
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在新的博客系列中，我們將對話最近發(fā)表染色質研究工作的首席科學家們，了解他們的幕后工作。在EpiCypher，我們很感興趣染色質技術是如何整合到不同領域的，如免疫學、細胞和基因治療、發(fā)育生物學、代謝等。他們研究的主要結論是什么呢？相關論文對表觀遺傳學領域有何影響呢?
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在本博客中，我們采訪了來自哥倫比亞大學歐文醫(yī)學中心遺傳與發(fā)育系的Giuseppe Leuzzi博士和Alberto Ciccia副教授，他們最近在Cell上發(fā)表了題為 “SMARCAL1 is a dual regulator of innate immune signaling and PD-L1 expression that promotes tumor immune evasion”的文章。值得注意的是，這是一項高度合作的研究，來自世界各地很多個實驗室都做出了貢獻——包括EpiCypher。
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Ciccia實驗室研究了DNA損傷反應（DDR）在基因組完整性和癌癥發(fā)展中的作用。在這項研究中，論文的第一作者Giuseppe Leuzzi使用CRISPR-Cas9開發(fā)了一種新的基因篩選方法，以評估DDR因子和染色質調節(jié)因子對先天免疫信號傳導和PD-L1免疫檢查點表達的影響。
利用這種方法，Leuzzi及其同事確定SMARCAL1是一種新的腫瘤免疫逃避調節(jié)因子，并且有希望成為更有效的免疫腫瘤學治療靶點。
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背景：免疫檢查點阻斷治療與腫瘤耐藥性
人體免疫系統(tǒng)旨在檢測和破壞異?；蚋腥镜募毎?，包括快速增殖的腫瘤細胞。許多細胞類型都參與這一過程。在本博客中，我們將重點關注靶向和殺死癌細胞的CD8+?細胞毒性T細胞。
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在許多癌癥患者中，免疫系統(tǒng)被長期激活，導致CD8+?T細胞耗竭。耗竭的T細胞上調多種受體，如PD-1和CTLA-4受體，這些受體限制T細胞增殖、刺激和細胞毒性活性(圖1A)。這些信號通路降低了CD8+?T細胞對抗癌癥的效力，并被稱為免疫檢查點1-3。
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靶向免疫檢查點調節(jié)因子的藥物代表了癌癥免疫治療的重大突破1。這些治療方法，如PD-1抑制劑Keytruda(帕博利珠單抗)，可阻斷免疫檢查點，并有助于恢復抗腫瘤免疫活性(圖1A)。不幸的是，癌癥經(jīng)常會找到檢查點通路或逃避免疫治療(圖1B)。了解腫瘤細胞如何調節(jié)這些信號對于開發(fā)改進的免疫療法和生物標志物至關重要2。
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DNA損傷反應是如何影響免疫檢查點治療的呢?
基因組不穩(wěn)定性在癌癥發(fā)生、進展和治療反應過程中發(fā)揮關鍵作用。最近的研究表明，化療和放療誘導的DNA損傷和DNA修復抑制會提高癌細胞中干擾素（IFN）的表達。這些先天免疫信號可以通過將T細胞募集到腫瘤微環(huán)境中來放大抗腫瘤免疫反應，最終導致腫瘤的排斥反應。因此，開發(fā)腫瘤內生性IFN治療方法可能是癌癥治療的有效策略。
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然而，延長的IFN信號傳導會產生慢性炎癥環(huán)境，從而導致T細胞耗竭和免疫抑制1-3。此外，IFN信號傳導也可導致腫瘤中PD-L1過表達，從而使腫瘤細胞逃避免疫反應和檢查點治療(圖1B)。
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與作者問答
Leuzzi等人探索了調節(jié)腫瘤細胞中PD-L1和炎性細胞因子表達的新機制。如何利用IFN信號增強免疫治療呢？他們最初的CRISPR篩選結果表明，SMARCAL1 DNA易位酶蛋白在這兩個通路中均發(fā)揮重要作用。他們結合轉基因細胞系、小鼠模型、生化和表觀基因組學測定以及 TCGA 數(shù)據(jù)來研究SMARCAL1的功能。
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在下面的對話中，Leuzzi和Ciccia在該領域的背景下討論了他們的工作。為簡潔明了，我們對內容進行了編輯。
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Q:可以從您的研究文章中獲得什么啟示呢?
A:我們發(fā)現(xiàn)SMARCAL1是癌癥免疫逃避和免疫治療抵抗的主要調節(jié)因子。具體而言，SMARCAL1以腫瘤固有的方式發(fā)揮作用，并允許腫瘤細胞逃避內源性免疫系統(tǒng)和阻斷免疫檢查點的治療。
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Q:這是您要研究的內容嗎?
A:該研究旨在發(fā)現(xiàn)新的癌癥藥物靶點，這些靶點可以增強人體的自然防御系統(tǒng)，同時還可以對抗免疫逃避機制，包括腫瘤細胞配體PD-L1的過度表達。人們認為，來自癌細胞先天免疫信號（如IFN）的上調伴隨免疫抑制通路的下調，可恢復對免疫檢查點阻斷治療的敏感性。
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Q:您認為最令人驚訝的結果是什么呢?為什么?
A:我們最震驚的是SMARCAL1缺陷的影響，它誘導了癌癥自主的IFN免疫信號傳導，同時下調了PD-L1水平。該結果非常出乎意料，因為傳統(tǒng)上認為IFN信號通路上調PD-L1是免疫檢查點反應的一部分。這一觀察結果違背了既定的預期，揭示了由SMARCAL1缺陷介導的不可預見的轉折。
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Q:這項工作是如何推動該領域發(fā)展的呢?
A:這項工作通過揭示之前未被識別的在腫瘤免疫逃避中起作用的SMARCAL1推動了這一領域的發(fā)展。值得注意的是，SMARCAL1使用獨特的雙重機制來調節(jié)IFN信號和PD-L1水平。首先，SMARCAL1通過限制內源性DNA損傷來抑制先天免疫信號傳導。其次，SMARCAL1與JUN協(xié)同誘導PD-L1表達，使細胞逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。這些發(fā)現(xiàn)為破壞逃避機制的靶向干預開辟了新途徑，有可能提高癌癥免疫治療的有效性。
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Q:CUT&RUN和EpiDyne試驗為此提供了哪些重要的見解呢?
A:EpiCypher團隊的專業(yè)知識，加上他們CUT&RUN chromatin mapping和EpiDyne? nucleosome remodeling技術的使用，在揭示連接SMARCAL1和PD-L1表達的分子機制方面發(fā)揮了至關重要的作用。CUT&RUN實現(xiàn)了SMARCAL1結合位點的精確定位，揭示了其與JUN在轉錄活性染色質區(qū)域的合作。EpiDyne分析有助于評估SMARCAL1染色質的重塑能力?？傊?，這些技術為SMARCAL1如何影響染色質圖譜和調節(jié)PD-L1免疫檢查點基因提供了綜合分子表征。
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總結和結論
這篇激動人心的論文將DNA損傷反應和染色質調節(jié)與腫瘤免疫逃避和免疫治療耐藥性聯(lián)系起來，從而為腫瘤免疫治療的發(fā)展迎來了新的機遇。非常感謝Leuzzi 和Ciccia博士花時間與我們分享他們的工作，強烈推薦閱讀他們的整篇論文（https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867424000102）。
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參考文獻
1.?Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 12, 252-64 (2012). https://doi.org/10.1038/nrc3239.
2.?Fares CM et al. Mechanisms of Resistance to Immune Checkpoint Blockade: Why Does Checkpoint Inhibitor Immunotherapy Not Work for All Patients? Am Soc Clin Oncol Educ Book 39, 147-64 (2019). https://doi.org/10.1200/EDBK_240837.
3.?Klapp V et al. The DNA Damage Response and Inflammation in Cancer. Cancer Discov 13, 1521-45 (2023). https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-1220
4.?Leuzzi G et al. SMARCAL1 is a dual regulator of innate immune signaling and PD-L1 expression that promotes tumor immune evasion. Cell (2024). https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.01.008
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關于EpiCypher公司：
EpiCypher是一家成立于2012年的表觀遺傳學公司。從專有組蛋白肽陣列平臺EpiGold?開始，EpiCypher開發(fā)了一系列同類產品。同時，EpiCypher是重組核小體制造和開發(fā)的全球領導者。利用其獨有技術，不斷增加產品庫中高純度修飾重組核小體（dNucs?）產品。dNuc?多樣性的產品為破譯組蛋白編碼和加速藥物開發(fā)提供了強大的工具。
EpiCypher還將dNuc?技術廣泛的應用于多種分析測定產品中，包括：SNAP-ChIP?Spike-in Controls（用于抗體分析和ChIP定量）， EpiDyne?底物（用于染色質重塑和抑制劑篩選及開發(fā)），dCyher?測定（用于探究表觀遺傳蛋白質-組蛋白PTM結合相互作用）。最近，EpiCypher還推出了針對ChIC、CUT&RUN和CUT&Tag的高靈敏度表觀基因組圖譜CUTANA?分析。
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