細胞凋亡的途徑主要有兩條：外源性途徑——通過胞外信號激活細胞內(nèi)的凋亡酶caspase；內(nèi)源性途徑——通過線粒體釋放凋亡酶激活因子激活caspase。這些活化的caspase可將細胞內(nèi)的重要蛋白降解，引起細胞的凋亡。

(一) 外源性途徑

Caspase(半胱天冬氨酸酶)的激活：Caspase屬于半胱氨酸蛋白酶，相當于線蟲中的ced-3，這些蛋白酶是引起細胞凋亡的關鍵酶，一旦被信號途徑激活，能將細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)降解，使細胞不可逆的走向死亡。它們均有以下特點：

1. 酶活性依賴于半胱氨酸殘基的親核性；

2. 總是在天冬氨酸(Asp, D)之后切斷底物，所以命名為caspase（cysteine aspartate-specific protease），方便起見也稱之為凋亡酶；

3. 都是由兩大、兩小亞基組成的異四聚體，大、小亞基由同一基因編碼，前體被切割后產(chǎn)生兩個活性亞基。

最早發(fā)現(xiàn)人類中與線蟲ced-3同源的基因是ICE，即白介素-1β轉(zhuǎn)換酶（Interleukin-1β-converting enzyme）基因，因該酶能將白介素前體切割為活性分子，故得名此名。通過cDNA雜交和查找基因組數(shù)據(jù)庫，在人類細胞中已發(fā)現(xiàn)11個ICE同源物，根據(jù)同源性多寡可分為2個亞族：

ICE亞族，包括Capsase-1，Caspase-4，Caspase-5和Caspase-13。參與炎癥反應;

CED-3家族，Capsase-2，Caspase-3，Caspase-6，Caspase-7，Caspase-8，Caspase-9和Caspase-10。參與細胞凋亡。此家族根據(jù)在細胞凋亡途徑中所處位置及功能，又分為兩類：一類為執(zhí)行者（executioner 或 effector），如caspase-3、6、7，它們可直接降解胞內(nèi)的結構蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通過自催化（autocatalytic）或自剪接的方式激活；另一類為啟動者（initiator），如caspase-8、9，受到信號后，能通過自剪接而激活，然后引起caspase級聯(lián)反應，如caspase-8可依次激活caspase-3、6、7。

(二) 內(nèi)源性途徑

線粒體介導的細胞凋亡：細胞應激反應或凋亡信號能引起線粒體細胞色素c釋放，作為凋亡誘導因子，細胞色素c能與Apaf-1、caspase-9前體、ATP/dATP形成凋亡體（apoptosome），然后召集并激活caspase-3，進而引發(fā)caspases級聯(lián)反應，導致細胞凋亡。

目前普遍認為細胞色素是通過線粒體PT孔（permeability transition pore)或Bcl-2家族成員形成的線粒體跨膜通道釋放到細胞質(zhì)中的。線粒體PT孔主要由位于內(nèi)膜的腺苷轉(zhuǎn)位因子（Adenine nucleotide translocator，ANT）和位于外膜的電壓依賴性陰離 子通道（Voltage dependent anion channel，VDAC）等蛋白所組成，PT孔開放會引起線粒體跨膜電位下降和細胞色素c釋放。Bcl-2家族蛋白對于PT孔的開放和關閉起關鍵的調(diào)節(jié)作用，促凋亡蛋白Bax等可以通過與ANT或VDAC的結合介導PT孔的開放，而抗凋亡類蛋白如Bcl-2、Bcl-xL等則可通過與Bax競爭性地與ANT結合，或者直接阻止Bax與ANT、VDAC的結合來發(fā)揮其抗凋亡效應。

Bcl-2家族的結構和能形成離子通道的一些毒素（如大腸桿菌毒素）非常相似。插入膜結構中形成較大的通道，允許細胞色素c等蛋白質(zhì)通過，這可能是細胞色素c釋放的另一個途徑。

在線蟲中ced-3和ced-4的缺失突變抑制所有發(fā)育階段的細胞死亡。在哺乳動物中，盡管Apaf-1基因缺失的小鼠沒有caspase活化，但除了神經(jīng)細胞過多外，大多數(shù)器官發(fā)育是正常的。近年來的研究發(fā)現(xiàn)隨細胞色素c釋放的蛋白還有Smac（second mitochondria-derived activator of caspase）、凋亡誘導因子（apoptosis inducing factor，AIF）和核酸內(nèi)切酶G(Endo G)。Smac能通過N端的幾個氨基酸與IAPs（凋亡抑制蛋白）的BIR結構域結合，從而解除IAP對caspase的抑制；AIF則引起核固縮和染色質(zhì)斷裂；EndoG可以使DNA片段化?？梢娂词乖赾aspase不參與的情況下，由線粒體途徑仍可引起細胞凋亡。

在對Fas應答的細胞中，一型細胞（typeI），如胸腺細胞，其caspase-8有足夠的活性，被Fas活化后導致細胞凋亡，在這類細胞中高表達Bcl-2不能抑制Fas誘導的細胞凋亡。在二型細胞（typeII），如肝細胞中，F(xiàn)as介導的caspase-8活化不能達到足夠的水平，因此這類細胞中的凋亡信號需要借助凋亡的線粒體途徑來放大?；罨腸aspase-8將胞質(zhì)中的Bid剪切，形成活性分子tBid（truncated Bid），tBid進入線粒體，導致細胞色素c釋放，使凋亡信號放大。（本文來源于網(wǎng)絡，如有侵權，請聯(lián)系我們處理。）

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