藥物發(fā)現(xiàn)及開發(fā)的過程向來漫長及復雜，平均一款新藥從研發(fā)到上市耗時十年，成本更可高達數(shù)十億美元。近年興起使用人工智能（Artificial Intelligence, AI）來輔助藥物研發(fā)，找出更有潛力的候選藥物，提高命中率，從而解決藥物發(fā)現(xiàn)周期長、成本高的問題。AI旨在通過計算機程式來模擬人類智能的技術(shù)，在小分子藥物設(shè)計的領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用。經(jīng)過幾十年研發(fā)數(shù)據(jù)的積累，小分子化合物資料庫擁有大量小分子結(jié)構(gòu)、理化特性、與靶標蛋白的相互作用等描述1，AI系統(tǒng)可以通過機器學習（Machine Learning）的算法處理，在龐大的資料庫找出模式，然后預測具有理想特性的先導化合物2。現(xiàn)有AI技術(shù)已經(jīng)可以支持前期藥物研發(fā)活動的不同階段，如尋找和驗證靶點、合成及篩選化合物等；重要的是，使用傳統(tǒng)研發(fā)方式從靶點推進到確定為候選藥物的研究階段時間需4-5年時間，但使用AI技術(shù)可以縮短至約1年。

近年在AI制藥領(lǐng)域誕生了數(shù)百家的初創(chuàng)公司，許多制藥和生物技術(shù)公司均積極與這些AI企業(yè)合作，共同推進藥物發(fā)現(xiàn)的過程。下表列出了近年一些藥企與AI藥物研發(fā)企業(yè)的合作例子，當中尤以英國AI初創(chuàng)公司Exscientia處于領(lǐng)先地位。Exscientia與多家大型制藥公司合作，例如利用其人工智能平臺“Centaur Chemist?”處理載有數(shù)百萬個小分子的資料庫，從而篩選出10到20個小分子作為候選藥物5，進行合成、測試及優(yōu)化。2020年，Exscientia與大日本住友制藥聯(lián)合帶來了全球首個完全由AI設(shè)計、用于治療強迫癥的候選藥物（DSP-1181）進入臨床試驗5。另外Exscientia和德國生物技術(shù)公司Evotec合作開發(fā)了AI設(shè)計的免疫腫瘤藥物，也緊接于2021年4月進入了I期臨床試驗5。使用AI技術(shù)輔助藥物發(fā)現(xiàn)有莫大的潛力，吸引投資者注資，得以加速AI初創(chuàng)企業(yè)的發(fā)展。根據(jù)斯坦福大學的人工智能指數(shù)年度報告，2020年全球AI藥物發(fā)現(xiàn)企業(yè)獲注資的總額達139億美元，比起2019年增加了四倍。毫無疑問，AI驅(qū)動的藥物研究正在蓬勃發(fā)展。

除了新藥研發(fā)，A I的技術(shù)也被應(yīng)用于舊藥新用（Dr u g Repurposing）的研究上，特別是在全球爆發(fā)新冠肺炎期間，各國科學家急需搜索能夠靶向SARS-CoV-2的藥物。例如英國一家AI初創(chuàng)公司BenevolentAI于2020年2月發(fā)表，它們的團隊利用AI知識圖譜技術(shù)鎖定出JAK1/JAK2抑制劑巴瑞替尼（Baricitinib，商品名Olumiant?）為潛在的SARSCoV-2候選藥物9。巴瑞替尼由禮來公司開發(fā)，是已獲批治療風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物。經(jīng)AI發(fā)現(xiàn)的“舊藥”巴瑞替尼不久于2020年11月獲FDA通過緊急使用授權(quán)，成為新冠聯(lián)合治療方案的藥物之一9。此外，Ke, Y.Y. et al.也建立了一個AI系統(tǒng)，從已批準的藥物庫和已知的化合物庫中篩選出具有抗病毒活性的候選化合物10。研究團隊接著使用基于細胞的體外測定法，驗證這些AI篩選出來的候選化合物對貓冠狀病毒（Feline coronavirus）的抗病毒活性以及評估它們的毒性。這些基于細胞的檢測結(jié)果其后作為給AI系統(tǒng)重新學習的反饋信息，AI系統(tǒng)經(jīng)學習演進后按細胞毒性和對病毒抑制作用再次篩選出候選藥物，最終判斷出13種候選藥物有望用來治療新冠肺炎。值得留意的是，研究也凸顯出細胞工具對于驗證化合物的生物活性的重要性?；诩毎臋z測能夠幫助AI系統(tǒng)縮小篩選范圍，識別更合適的小分子。制藥業(yè)為了加快藥物發(fā)現(xiàn)的過程，越來越依賴A I企業(yè)及其技術(shù)進行關(guān)鍵的前期藥物研發(fā)活動，例如靶點驗證和化合物篩選等。不過，這并不代表傳統(tǒng)研發(fā)工具被完全取代，A I藥物研發(fā)企業(yè)仍然需要相關(guān)生物工具及技術(shù)知識作認證。作為先天天然免疫領(lǐng)域的專家，InvivoGen了解AI企業(yè)及其藥物發(fā)現(xiàn)項目的需要，提供高質(zhì)量的基于細胞的檢測和篩選服務(wù)。

表1：制藥公司及其與AI公司合作的示例

InvivoGen能幫AI人工智能做點什么？

REPORTER CELL LINES

InvivoGen了解藥物發(fā)現(xiàn)的需求，開發(fā)了一系列細胞水平分析產(chǎn)品，幫助AI藥物研發(fā)企業(yè)遴選有效的候選化合物。模式識別受體（PRR）是藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的熱門靶標，不同的受體參與了免疫調(diào)節(jié)途徑，與各種傳染病、自身免疫、癌癥等疾病有所關(guān)連。InvivoGen設(shè)計了高通量篩選兼容的方法，針對TLR、CLR、CDS、STING、NLR、RLR、AhR、炎癥小體等受體，在細胞水平檢測激活或抑制免疫系統(tǒng)化合物，并以SEAP（分泌性胚胎堿性磷酸酶）和/或Lucia熒光素酶報告基因的表達作為讀出。細胞接受刺激后，可使用特定檢測試劑來監(jiān)測信號通路的活化/抑制，得出快速可靠的結(jié)果。這些基于細胞的分析可在藥物發(fā)現(xiàn)初步階段用來針對所選靶點測試化合物，例如在AI系統(tǒng)已識別出特定藥物靶點，或篩選出特定數(shù)量的感興趣化合物后使用。實驗得出的結(jié)果可以進一步排除或確認經(jīng)驗證的活性化合物，完善AI系統(tǒng)的預測，以確定先導化合物。

PRR SCREENING SERVICE

為了令您節(jié)省更多的實驗時間及精力，InvivoGen提供高質(zhì)量的免疫調(diào)節(jié)化合物篩選服務(wù)，讓您順利完成藥物

的研發(fā)工作。透過利用基因工程改造的報告細胞產(chǎn)品系列，客戶提供的化合物樣品會針對一組PRR進行測試，例如TLR、NOD1/2、RIG-I/MDA-5、Dectin-1、Mincle和STING。這些篩選參數(shù)可以靈活選擇或修改，以篩選特定靶標的激動劑或拮抗劑。服務(wù)選擇分為兩個階段，包括化合物的初步檢測和濃度梯度分析，它們可以依次或單獨進行。重要的是，我們的篩選服務(wù)快速，僅需3周的周轉(zhuǎn)時間，助您加快初始藥物發(fā)現(xiàn)過程并篩選出先導化合物。

? 第一階段篩選服務(wù)：化合物初步檢測

對一系列PRR進行單一劑量分析。只進行單一濃度的篩選工作，通常按客戶提供的原始化合物/樣品溶液的1/10比例稀釋，或其他客戶指定的比例。

? 第二階段篩選服務(wù)：化合物劑量反應(yīng)

對一個或多個PRR的劑量反應(yīng)分析。選取化合物/樣品溶液的三種濃度進行激活PRR的活性分析，一般為1/10、1/100和1/1000的稀釋比例，或根據(jù)客戶要求定制。

Fig 1: TLR Response Profile. Engineered HEK-Blue? reporter cells were stimulated with 1/10 dilution of the sample solution provided and a fixed concentration of the positive controls. After 24h incubation, TLR-induced NF-κB activation was assessed by measuring the levels of SEAP in the supernatants of HEK-Blue? cells using QUANTI-Blue?.	Fig 2: Dose Response on hTLR7. Engineered HEK-Blue? reporter cells were stimulated with 1/10, 1/100, 1/1000 dilution of the sample solution provided and different concentration of the positive control (R848). After 24h incubation, TLRinduced NF-κB activation was assessed by measuring the levels of SEAP in the supernatants of HEK-Blue? cells using QUANTI-Blue?.
結(jié)論： 化合物A強烈激活hTLR7，中等激活hTLR8?；衔顱特異 性地激活hTLR7。	結(jié)論： 化合物C在1/10的濃度下最大激活hTLR7，信號在較低濃度 下減弱。化合物D不激活hTLR7。

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